注射用塩酸エピルビシン
適応症
悪性リンパ腫、乳がん、肺がん、軟部肉腫、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、メラノーマ、結腸直腸がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、白血病の治療。膀胱内投与は、表在性膀胱がん、上皮内がんの治療、および経尿道的切除後の再発の予防に貢献します。
臨床薬理学
エピルビシンはアントラサイクリン細胞毒性薬です。アントラサイクリンは真核細胞の多くの生化学的および生物学的機能を妨げることが知られていますが、エピルビシンの細胞毒性および/または抗細胞増殖の正確なメカニズムは完全には解明されていません。エピルビシンの平面リングは塩基対の間に埋め込まれ、DNAに結合して複合体を形成し、核酸（DNAおよびRNA）およびタンパク質の合成を阻害します。この挿入プロセスは、トポイソメラーゼIIをトリガーしてDNAを切断し、細胞破壊効果をもたらします。エピルビシンはまた、DNA切断酵素活性を阻害し、酵素誘導性のDNA二本鎖融解を防ぎ、複製と転写を妨害します。エピルビシンは、細胞傷害性フリーラジカルを生成することにより、酸化/還元反応にも関与します。エピルビシンの抗細胞増殖と細胞毒性効果は、これらまたは他の考えられる作用メカニズムに由来します。エピルビシンは、マウス、ヒト細胞株、およびヒト腫瘍のさまざまな確立された初代培養物に対して、in vitroでの細胞毒性効果を持っています。同時に、マウス腫瘍および無胸腺マウスのヒトがん異種移植片（乳がんを含む）に対する生体内抗腫瘍効果もあります。
使用法と投与量
疾患に応じた投与量は、医師のアドバイスに従ってください。 （詳細については、手順を参照してください）
処方
パウダーニードル
仕様書
10mg
取扱説明書
承認日：2012年8月16日
改訂日：2015年12月1日
エピルビシン塩酸塩注射説明書
指示を注意深く読み、医師の指導の下で使用してください。
警告：組織壊死、二次性急性白血病および骨髄抑制
1.投与中に血管外遊出が起こると、重度の局所組織壊死を引き起こします。筋肉または皮下経路で投与しないでください。
2.心毒性はエピルビシンによる治療中、または治療後数ヶ月、さらには致命的なうっ血性心不全（CHF）を含む数年後に発生し、累積用量550 mg / m2で約0.9の臨床的に有意なCHF確率があります。 ％、累積用量700 mg / m2で1.6％、累積用量900 mg / m2で3.3％。乳がんの補助療法の臨床試験では、最大累積投与量は720 mg / m2でした。累積投与量が900 mg / m2を超えるとCHFのリスクが急速に増加するため、この投与量を超える場合は細心の注意を払う必要があります。活動性または非活動性の心臓病、縦隔/心膜領域を使用した以前または現在の放射線療法、以前のアントラサイクリンまたはステロイド療法、または他の心毒性薬の患者における心毒性のリスク増加。エピルビシンの心毒性は、より低い累積用量で、または心臓リスクの危険因子なしで発生する場合があります。
3.二次性急性骨髄性白血病（AML）は、エピルビシンを含むアントラサイクリンで治療された乳癌患者で報告されています。特に高強度の細胞毒性薬やアントラサイクリンを大量に服用した患者で、このような薬をDNAを破壊する抗腫瘍薬と組み合わせると、難治性の二次性白血病が発生します。より一般的かもしれません。エピルビシンによる補助療法を受けている7110人の乳癌患者における治療関連AMLまたは骨髄異形成症候群（MDS）の確率は、3年で0.27％、5年で0.46％、8年で0.55％でした。
4.深刻な骨髄抑制が発生した可能性があります。
[薬の名前]
一般名：注射用塩酸エピルビシン
英語名： Epirubicin Hydrochloride for Injection
中国語ピンイン：Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing
[成分]
この製品の主成分は塩酸エピルビシンです。
化学名：（8S、10S）-10-[（3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-アラビノピラノシル）オキシ] -6,8,11-トリヒドロキシ-8- （ヒドロキシアセチル）-1-メトキシ-7,8,9,10-テトラヒドロテトラセン-5,12-ジオン塩酸塩
化学構造：
分子式：C27H29NO11・HCl
分子量：579.98
賦形剤：乳糖、メチルパラベン。
【特性】本製品は、吸湿性のある赤色またはオレンジ赤色の緩い塊または粉末です。
[適応]
悪性リンパ腫、乳がん、肺がん、軟部肉腫、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、メラノーマ、結腸直腸がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、白血病の治療。
膀胱内投与は、表在性膀胱がん、上皮内がんの治療、および経尿道的切除後の再発の予防に貢献します。
[仕様] 10mg
[用法・用量]
日常用量：エピルビシンを単独で投与する場合、成人の用量は体表面積あたり60-120 mg / m2エピルビシンを歯肉縁下リンパ系陽性の乳癌患者の補助化学療法に使用する場合、推奨開始用量100-120 mg / m2の静脈内注射の場合、治療の各コースの総開始用量は、単独で、または連続した2-3日間の分割用量で投与できます。患者の血液画像によると、21日間隔で再利用できます。
最適化された線量：肺癌および乳癌の治療には高線量を使用できます。単独で投与する場合、成人の推奨開始用量は、各治療コースの初日に、または各治療コースの初日、二日目、三日目に1回、体表面積あたり最大135 mg / m2です。 4週間に1回。化学療法と組み合わせて、推奨される開始用量は体表面積に基づいて最大120 mg / m2で、各治療コースの初日に3〜4週間に1回投与されます。静脈内投与。患者の血液画像によると、21日間隔で再利用できます。
膀胱内投与：エピルビシンはカテーテルで灌流されるため、1時間程度膀胱内に留まる必要があります。灌流中、患者は膀胱粘膜内の薬物と最大限に接触するように頻繁に体位を変える必要があります。尿による薬物の不適切な希釈を避けるために、患者は灌流の12時間前に液体を飲まないように注意する必要があります。医師は、治療の終了時に尿を空にするように患者に指示する必要があります。
表在性膀胱がんの場合、エピルビシン50 mgを25〜50 mLの生理食塩水に週に1回、8回溶解します。局所毒性（化学性膀胱炎）の場合、各投与量を30 mgに減らすことができます。患者はまた、同じ用量の薬を週に1回4回、その後月に11回50 mg投与されました。医師は、患者の状態に応じて投与回数を調整できます。
【副作用】
1.ドキソルビシンに似ていますが、程度は低いですが、特に心毒性と骨髄抑制毒性があります。
2、他の有害反応は次のとおりです。脱毛、症例の60〜90％が発生する可能性があり、一般的に可逆的、男性はひげの成長阻害があります;粘膜炎、薬の最初の5-10日は、通常、舌および舌下粘膜で発生します;吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸機能障害、時折の発熱、悪寒、ur麻疹、色素沈着過剰、関節痛。
[タブー]
1.化学療法または放射線療法による明らかな骨髄抑制がある患者には禁忌です。
2.アントラサイクリン（ドキソルビシンやダウノルビシンなど）を大量に使用した患者は禁止されています。
3.心臓障害の最近または過去の病歴を持つ身体障害のある患者。
4.血尿患者の膀胱内注入を無効にしました。
【注意事項】
1.心毒性について
（1）心筋障害、心不全を引き起こす可能性があります。動物実験と短期のヒト試験により、エピルビシンはその異性体であるドキソルビシンよりも心毒性が低いことが示されています。比較研究により、同程度の心機能障害に対するエピルビシンとドキソルビシンの比率は2：1であることが示されています。心不全のリスクを減らすために、エピルビシンの治療中は心機能を引き続き厳密に監視する必要があります（この心不全は治療終了後数週間で発生する可能性があり、対応する薬剤には効果がない場合があります）。
（2）エピルビシン心毒性の潜在的リスクは、現在または以前の縦隔および心膜放射線療法を受けた患者で増加する可能性があります。
（3）エピルビシンの最大累積投与量を決定する際に、潜在的な心毒性薬と組み合わせる場合は注意が必要です。
（4）治療の各コースの前後に心電図を実施する必要があります。アントラサイクリン、特にドキソルビシン誘発性心筋症は、QRS複合体の心電図に持続的な低電圧、正常範囲を超える収縮間隔の延長（PEP / LVET）、駆出率の低下を示します。エピルビシンを投与されている患者にとって、心電図モニタリングは非常に重要であり、心機能検査は心電図検査や心エコー検査などの非侵襲的手法によって評価できます。駆出率は、必要に応じて放射性核種血管造影法で測定できます。
（5）エピルビシンの総累積投与量が900 mg / m2を超えると、進行性うっ血性心不全（CHF）の発生率が大幅に増加するため、この累積投与量の使用には注意が必要です。エピルビシンの総累積投与量が900 mg / m2を超えると、原発性心筋症を引き起こすリスクがあり、この累積投与量の使用には非常に注意する必要があります。心毒性を発症する危険因子には、活動性または非活動性心血管疾患、縦隔/周辺領域での現在または過去の放射線療法、他のアントラサイクリンまたはアントラキノン薬の以前の使用、および他の抑制性心筋の同時使用が含まれます収縮期薬または心毒性薬（トラスツズマブなど）。患者の心機能を厳密に監視しない限り、エピルビシンを含むアントラサイクリンを他の心毒性薬と同時に使用することはできません。他の心毒性薬（特にトラスツズマブなどの半減期が長い薬）の使用を中止した後にアントラサイクリンを投与される患者も、心毒性を発症するリスクを高める可能性があります。トラスツズマブの半減期は28.5日で、血液循環で最大24週間続きます。したがって、可能であれば、医師はトラスツズマブの中止から24週間以内にアントラサイクリンベースの治療を避ける必要があります。イベント前にアントラサイクリン系抗生物質が必要な場合。心機能の検出には注意が必要です。
2、肝臓と腎臓の機能の影響について
（1）エピルビシンは肝臓系によって排泄されるため、中毒の蓄積を避けるために、肝機能障害を軽減する必要があります。中等度の肝機能障害（ビリルビン1.4-3mg / 100mlまたはBSP保持9-15％）の患者は、用量を50％減らす必要があります。重度の肝機能障害（3mg / 100mlを超えるビリルビンまたは15％を超えるBSP保持）を有する患者は、用量を75％減らす必要があります。
（2）中等度の腎機能障害の患者は、少量の薬剤しか腎臓から排泄されないため、用量を減らす必要はありません。エピルビシンは、他の細胞毒性薬と同様に、腫瘍細胞の急速な崩壊により高尿酸血症を引き起こします。血中の尿酸レベルをチェックし、この現象は薬物で制御する必要があります;さらに、尿赤染色は投与後1〜2日以内に発生する可能性があります;
3、骨髄抑制について
白血球や血小板減少症を引き起こす可能性があるため、血液学的モニタリングを定期的に実施する必要があります。
4、管理の指示について
（1）静脈内投与、生理食塩水または注射用水で希釈し、最終濃度が2mg / mlを超えないようにする。
（2）輸液チューブの開通性を確認するために生理食塩水を注入することをお勧めします。注射針は実際に静脈の後にあり、遮るもののない輸液チューブを通して投与します。薬物の流出のリスクを軽減し、投与後に静脈を生理食塩水で確実にすすぐために;
（3）エピルビシン注入中の静脈のオーバーフローは、組織の深刻な損傷または壊死さえ引き起こす可能性があります。同じ血管への小静脈注射または反復注射は、静脈硬化を引き起こす可能性があります。中心静脈への十分な注入が推奨されます。
（4）筋肉内およびくも膜下注射なし。
5、二次白血病
アントラサイクリン（エピルビシンを含む）の患者は、前白血病症状を伴うまたは伴わない二次白血病を発症することが報告されています。二次白血病は、次の状況でより一般的です：作用機序がDNA構造を破壊することである抗癌剤と組み合わせた場合、または患者が以前に細胞毒性薬を使用した場合、またはアントラサイクリン治療用量が増加した場合。そのような白血病の潜伏期間は一般的に1〜3年です。
6.生殖システムへの影響
エピルビシンは精子染色体を破壊する可能性があり、エピルビシンによる治療を受けている男性患者は効果的な避妊法を採用すべきです。エピルビシンは、無月経または閉経前の閉経前の女性を引き起こす可能性があります。
7、免疫抑制効果/感染に対する感受性の増加
エピルビシンを含む化学療法薬を投与されている患者に対する生ワクチンまたは生弱毒ワクチンの吸入は、免疫不全を引き起こし、重篤または致命的な感染に至る可能性があります。エピルビシンを受けている患者は生ワクチンを避けるべきです。死んだワクチンまたは不活化ワクチンはワクチン接種できますが、これらのワクチンに対する免疫反応は低下する可能性があります。
[妊娠中の女性と授乳中の女性]
エピルビシンがヒトの生殖能力に悪影響を与えるかどうか、およびエピルビシンが胎児に催奇形性またはその他の有害な影響を与えるかどうかに関する明確なデータはありません。しかし、エピルビシンはほとんどの抗腫瘍薬や免疫抑制剤に類似しており、特定の試験条件下で動物に変異原性と発がん性を示すことを示唆する実験データがあります。胎児の生存率を低下させる可能性があります。したがって、この製品は妊娠中にはお勧めできません。授乳中の女性は禁止されています。
[子供の薬]子供の薬には特別な要件はありません。
[老人用医薬品]心機能障害のある高齢患者は注意して使用するか、減らす必要があります。
[薬物相互作用]
1、エピルビシンは他の抗腫瘍薬と組み合わせることができますが、エピルビシンの量を減らす必要があります。組み合わせて使用する場合、同じシリンジで使用しないでください。
2、エピルビシンはヘパリン注射と混合することはできません。2つの化学的性質が適合しないため、特定の濃度で沈殿が発生します。
3.エピルビシンは主に肝臓で代謝され、治療中に肝機能の変化を引き起こす薬剤は、エピルビシンの代謝、薬物動態、有効性、毒性に影響を与えます。
4.エピルビシンの投与前にパクリタキセルを使用すると、エピルビシンのプロドラッグと代謝物の血中濃度が上昇し、代謝物は活性も毒性もありません。パクリタキセルまたはドセタキセルをエピルビシンと組み合わせて投与した場合、エピルビシンの薬物動態に影響はありませんでした。
【薬物の過剰摂取】
この製品の合計制限は550-800mg / m2体表面積です。エピルビシンで治療された9411人の患者はほとんどが進行性固形腫瘍の患者です。累積投与量が550mg / m2に達すると、臨床的に明らかなうっ血性心不全が発生します。患者は約0.9％、累積投与量が700 mg / m2に達したときに約1.6％、累積投与量が900 mg / m2に達したときに約3.3％でした。乳癌のアジュバント治療におけるエピルビシンの使用は、臨床試験で720 mg / m2の最大累積投与量があります。
エピルビシンに対する解毒剤は知られていない。非ホジキンリンパ腫の36歳の男性患者は、エピルビシン95 mg / m2を1日に1回、連続5日間投与され、5日後に骨髄成長、グレード4の粘膜炎、および胃腸管を発症しました。出血。急性心毒性は観察されなかった。彼は抗生物質、コロニー刺激因子、抗真菌薬で治療した後、完全に回復しました。乳がんによる肝転移のある63歳の女性患者は、エピルビシン320 mg / m2の単回投与を受けました。彼女は、乳酸アシドーシスと乳酸脱水素酵素による高体温と多臓器不全のために入院しました。彼はエピルビシンを服用してから24時間後に死亡しました。推奨用量を超える場合があり、用量は150〜250 mg / m2の範囲です。これらの症例で観察された有害事象は、エピルビシンの既知の毒性と類似していた。ほとんどの患者は、適切な支持療法を行った後に回復します。
過剰摂取が発生した場合は、毒性が回復するまで支持療法（抗生物質療法、輸血または血小板輸血、コロニー刺激因子および綿密なモニタリングを含む）を提供する必要があります。アントラサイクリン投与の数ヵ月後にCHFの遅延が起こることがあり、CHF症状を継続的に観察し、適切な支持療法を行う必要があります。
【薬理学と毒性学】
薬理作用
エピルビシンはアントラサイクリン細胞毒性薬です。アントラサイクリンは真核細胞の多くの生化学的および生物学的機能を妨げることが知られていますが、エピルビシンの細胞毒性および/または抗細胞増殖の正確なメカニズムは完全には解明されていません。
エピルビシンの平面リングは塩基対の間に埋め込まれ、DNAに結合して複合体を形成し、核酸（DNAおよびRNA）およびタンパク質の合成を阻害します。この挿入プロセスは、トポイソメラーゼIIをトリガーしてDNAを切断し、細胞破壊効果をもたらします。エピルビシンはまた、DNA切断酵素活性を阻害し、酵素誘導性のDNA二本鎖融解を防ぎ、複製と転写を妨害します。エピルビシンは、細胞傷害性フリーラジカルを生成することにより、酸化/還元反応にも関与します。エピルビシンの抗細胞増殖と細胞毒性効果は、これらまたは他の考えられる作用メカニズムに由来します。
エピルビシンは、マウス、ヒト細胞株、およびヒト腫瘍のさまざまな確立された初代培養物に対して、in vitroでの細胞毒性効果を持っています。同時に、マウスおよび胸腺欠損マウスのヒトがん異種移植片（乳がんを含む）において、in vivoでの抗腫瘍効果もあります。
毒性研究
遺伝毒性
エームズ試験の結果は、エピルビシンが代謝活性化に関係なく細菌変異を引き起こす可能性があることを示しました.HGPRT試験はV79チャイニーズハムスター肺線維芽細胞で行われ、代謝活性化の非存在下で変異原性効果がありました。活性化の条件下で変異原性効果はなかった;ヒトリンパ球の染色体異常試験では、代謝活性化に関係なくエピルビシンは変異原性効果を示した。マウス骨髄染色体異常のin vivo実験では、エピルビシンも変異原性の影響を示しました。
生殖毒性
ラットの生殖能力試験では、オスのラットに9週間毎日エピルビシンを投与し、その後メスのラットと交尾させました（メスのラットは交尾の2週間前から毎日投与し、妊娠7日目まで投与し続けました）。雌雄両性のラットの用量が0.3 mg / kg /日（体表面積の約0.015倍、最大推奨単回投与の約0.015倍）の場合、ラットは不妊でした。 0.1 mg / kg /日群は、ラットの交尾行動や受胎能に影響を及ぼさなかったが、雄ラットの精巣および精巣上体の萎縮を引き起こし、精子の産生が減少した。 0.1 mg / kg /日グループも胚死を引き起こします。 0.03 mg / kg /日群（体表面積の観点から、最大推奨者の単一推奨用量の約0.0015倍）は、胚発生遅延の発生率を増加させました。ウサギとイヌへのエピルビシンの投与は、男性の生殖器官の萎縮も引き起こします。マウスおよびラットにエピルビシン20.5、12 mg / kgを単回静脈内注射すると（体表面積に関して最大推奨ヒト用量の約0.5倍）、精巣萎縮が生じました。 16.7 mg / kgのエピルビシンの単回投与は、ラット子宮の萎縮をもたらしました。
発がん性
エピルビシンの潜在的な発癌性効果を評価するための定期的な長期動物試験は実施されていませんが、雌ラットはエピルビシン3.6 mg / kgの単回静脈内注射を受けました（体表面積に関して、最大推奨ヒト用量の約0.2倍）投与の1年後、乳がん（主に線維腺腫）の発生率は約2倍になります。ラットに、3週間ごとにエピルビシン0.5 mg / kgの静脈内注射（体表面積に基づいて、最大推奨ヒト用量の約0.025倍）を合計10回投与しました。筋腫の発生率が増加します。さらに、生まれたラットには、生後1日目または10日目にエピルビシン0.75または1.0 mg / kg /日を皮下注射します（人体表面積に関しては、最大推奨ヒト用量の約0.015倍）。合計8回の投与が行われ、腫瘍発生率は24ヶ月の観察期間中に対照群よりも高かった。
[薬物動態]
体内での代謝と排泄は星よりも急速で、主に胆汁によって排泄される肝臓の代謝における平均血漿中半減期は約40時間です。 48時間以内に、投与量の9-10％が尿により排泄され、4日以内に、投与量の40％が胆汁により投与されましたが、これは血液脳関門を通過しませんでした。肝転移および肝機能障害のある患者の場合、血漿中の薬物濃度は長期間維持されるため、用量を適切に減らす必要があります。正常な腎機能は、この製品の薬物動態特性にほとんど影響しません。
[保管]遮光、密閉、涼しい場所（20°C以下）で保管。
[パッケージ]バイアル、ブロモブチルゴム栓。 1ボトル/箱。
[有効期間] 24か月
[実行基準]「中国薬局方」2015年版2
[承認番号] National Drug Standard H20123260
[メーカー]
会社名：山東新タイムズ製薬株式会社
住所：山東省飛仙県北外環路1号
郵便番号：273400
電話番号：0539-8336336（販売）5030608（品質管理部）
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